O Açafrão e a Pimenta contra o Cancer, Parkinson, Alzheimer, Diabetes, hiv, artrite, psoríase etc..
Na culinária indiana, o tempero vem se revelando uma excelente arma para proteger o cérebro
Pesquisadores da Universidade Johns Hopkins, nos Estados Unidos, resolveram checar se as já conhecidas propriedades da curcumina, um dos ingredientes do curry, seriam capazes de defender o sistema nervoso dos males causados pelo Parkinson.
Pesquisadores da Universidade Johns Hopkins, nos Estados Unidos, resolveram checar se as já conhecidas propriedades da curcumina, um dos ingredientes do curry, seriam capazes de defender o sistema nervoso dos males causados pelo Parkinson.
Eles observaram que a substância age diretamente sobre uma proteína que, quando está alterada, favorece a morte dos neurônios.
Ao entrar em ação, ela diminuiu de 50% para 19% a proporção de células danificadas.
“Esse pigmento é antioxidante e anti-inflamatório”, confirma o nutricionista Erick Prado de Oliveira, da Universidade Estadual Paulista, em Botucatu, no interior de São Paulo.
“Então, poderia prevenir doenças neurodegenerativas”, conclui.
Outros poderes do curry
Outros poderes do curry
Diversos trabalhos atribuem ao pó dourado a capacidade de defender as células do corpo.
Nos últimos anos, descobriu-se que ele...
›› Reduz mutações celulares que provocam câncer
›› Evita inflamações no intestino
›› É inimigo das doenças que atacam a gengiva
›› Afasta a artrite
Voce encontra em qualquer mercado o açafrao da terra moído, (que deve ser usado no lugar do sal) juntar a pimenta do reino moída (uso a preta) ficará muito mais gostoso sem o incoveniente sal.
Para todas as enfermidades, o ideal é o uso de muita agua e sucos naturais, a dor de cabeça e pressao alta, na maioria das vezes é um indicativo que o sangue está espesso e precisa ser diluído e a agua é a principal matéria prima, muitos idosos ou quase todos morrem por desidratação, segundo matéria médica em um jornal, ingerindo pouca agua, podem causar bloqueamento do sangue, nas áreas periféricas do corpo, chegando até a infartos.
O Açafrão da Índia ou “Turmeric” ou “Cúrcuma” (Curcuma longa Linn.) é uma planta da família do gengibre (Zingiberaceae) sendo a raiz a parte mais utilizada na culinária e na medicina.
›› Reduz mutações celulares que provocam câncer
›› Evita inflamações no intestino
›› É inimigo das doenças que atacam a gengiva
›› Afasta a artrite
Voce encontra em qualquer mercado o açafrao da terra moído, (que deve ser usado no lugar do sal) juntar a pimenta do reino moída (uso a preta) ficará muito mais gostoso sem o incoveniente sal.
Para todas as enfermidades, o ideal é o uso de muita agua e sucos naturais, a dor de cabeça e pressao alta, na maioria das vezes é um indicativo que o sangue está espesso e precisa ser diluído e a agua é a principal matéria prima, muitos idosos ou quase todos morrem por desidratação, segundo matéria médica em um jornal, ingerindo pouca agua, podem causar bloqueamento do sangue, nas áreas periféricas do corpo, chegando até a infartos.
O Açafrão da Índia ou “Turmeric” ou “Cúrcuma” (Curcuma longa Linn.) é uma planta da família do gengibre (Zingiberaceae) sendo a raiz a parte mais utilizada na culinária e na medicina.
No Brasil, principalmente em Minas Gerais e Goiás, é conhecida como Açafrão da Terra, Açafroa ou Gengibre Amarelo.
De acordo com o Eng. Agrônomo Ademar Menezes Junior não podemos confundir o Açafrão da Índia com o “Açafrão Verdadeiro” utilizado nas “paellas” espanholas, que é dispendioso e corresponde aos estigmas dessecados da bela flor amarela ou vermelha da planta Crocus sativus.
É no rizoma da Curcuma longa que está o componente mais ativo da planta, a curcumina presente em 2 a 5% deste delicioso tempero.
A curcumina, isolada pela primeira vez por Vogel em 1842, é um pó insolúvel na água e no éter, mas solúvel no etanol e no DMSO. A sua estrutura foi descrita por Lampe e Milobedeska em 1910 e quimicamente é um diferoilmetano com a fórmula : C21H20O6 e peso molecular:368,4 .
A curcumina comercial encontrada nos mercados a preços bem acessíveis, contém três cucurminoides que lhe confere a cor amarelo alaranjada: curcumina (77%), demetoxicurcumina (17%) e bisdemetoxicurcumina (3%).
Ela é muito consumida na Índia, cerca de 100 mg/dia por habitante, como tempero. Estudos recentes mostram que podemos ingerir até 8 g/dia sem efeitos colaterais, entretanto a biodisponibilidade celular da curcumina é muito baixa , devido à rápida glucoronidação hepática e intestinal.
O folclore nos ensinou que a adição de pimenta do reino (Piper nigra) aumenta em 2000% a biodisponibilidade do princípio ativo. Na Índia o povo adora açafrão e pimenta.
Nos Estados Unidos são muito comuns o câncer de mama, de colon, de próstata e de pulmão, o que não acontece na Índia, onde é alta a ingestão de cúrcuma.
Observou-se aumento da incidência de câncer de colon em imigrantes da Índia vivendo nos Estados Unidos, o que mostra o valor da dieta como fator quimiopreventivo (in Aggarwal-2003).
A medicina complementar baseada em evidências científicas e na observação cuidadosa pode e deve ser utilizada conjuntamente com a medicina convencional ou quando não se obtém desta os resultados esperados.
O médico não pode simplesmente dizer que não há mais nada a fazer, sem antes tentar de um modo firme, sensato e rigoroso todas as armas da medicina complementar (Felippe -2006-2007).
Um dos exemplos é o uso da Cúrcuma.
A cúrcuma tem sido utilizada na medicina Ayuverdica, medicina tradicional da Índia, por mais de 6000 anos nas seguintes situações: desordens biliares, anorexia, tosse, feridas em diabéticos, males hepáticos, reumatismo, sinusite, etc.
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Encontramos de 1966 a 2007, 1492 referências no Medline sobre a atividade biológica da curcumina. Recentemente a literatura médica mostrou que a Cúrcuma possui os seguintes efeitos:
Anticâncer
Aumenta o efeito da quimioterapia nas situações de resistência a múltiplas drogas
Antiaterosclerótico
Antinflamatório
Reduz o colesterol
Diminui a oxidação da LDL
Inibe a agregação das plaquetas
Diminui o tamanho da trombose no infarto do miocárdio
Encontramos de 1966 a 2007, 1492 referências no Medline sobre a atividade biológica da curcumina. Recentemente a literatura médica mostrou que a Cúrcuma possui os seguintes efeitos:
Anticâncer
Aumenta o efeito da quimioterapia nas situações de resistência a múltiplas drogas
Antiaterosclerótico
Antinflamatório
Reduz o colesterol
Diminui a oxidação da LDL
Inibe a agregação das plaquetas
Diminui o tamanho da trombose no infarto do miocárdio
Diabetes tipo II: hipoglicemiante, diminui os níveis de hemoglobina glicosilada e diminui a microalbuminúria
Esclerose Múltipla: diminui as crises de exacerbação
Esclerose Múltipla: diminui as crises de exacerbação
Alzheimer: retarda o processo degenerativo
Fibrose cística: corrige alguns defeitos
Doenças inflamatórias dos olhos: uveíte anterior crônica, pseudotumor orbital idiopático
Diminui as dores na artrite reumatoide
Efeito nas doenças de pele: psoríase e dermatites
Efeito na esclerodermia
Doenças inflamatórias dos olhos: uveíte anterior crônica, pseudotumor orbital idiopático
Diminui as dores na artrite reumatoide
Efeito nas doenças de pele: psoríase e dermatites
Efeito na esclerodermia
Estimula regeneração muscular
Melhora a regeneração das feridas
Cicatriza escaras
Protege o fígado e rins de lesões tóxicas
Aumenta a secreção biliar
Diminui a formação de cálculo biliar
Efeito nas doenças inflamatórias de intestino
Protege contra a formação de catarata
Protege o pulmão da fibrose
Inibe a replicação do HIV
Inibe a reprodução das leishmanias
Nas palavras de Bharat Aggarwal e Shishir Shishodia: “Vamos fazer uma viagem para nossas “RAIZES” antigas para explorar as “RAIZES” da Curcuma longa”
Efeitos da Curcumina no Câncer
A curcumina possui uma série de efeitos na prevenção e no tratamento do câncer. É o fitoquímico que inibe o maior número de vias de sinalização, transdução e transcrição que conhecemos e por esse motivo possui potente efeito no câncer como antiproliferativo, apoptótico , antiangiogênico e antimetastático.
Efeitos da Curcumina no Câncer “in vitro”
A curcumina suprime a proliferação de vários tipos de células tumorais in vitro: carcinoma de mama, carcinoma de colon, carcinoma de próstata, carcinoma basocelular, melanoma, leucemia mielógena aguda, leucemia de células T e linfoma de células B.
A curcumina interfere na proliferação celular maligna de várias maneiras: inibe os efeitos dos fatores de crescimento tumoral, inibe proteínas envolvidas no ciclo celular e inibe a ornitina decarboxilase (ODC).
A apoptose é um modo discreto das células morrerem sem fazer alarde, digo inflamação. Provocar apoptose em paciente com câncer grau IV não faz piorar o seu estado geral já tão comprometido.
A curcumina é capaz de induzir apoptose nas células malignas por mecanismos dependentes ou não dependentes da mitocôndria.
No mecanismo mitocondrial, o que acontece em grande número de células, a curcumina ativa seqüencialmente a caspase 8 , a diminuição do potencial transmembrana mitocondrial, a abertura dos poros de transição, a liberação de citocromo-c, a ativação da caspase -9, a ativação da caspase-3, a clivagem do PARP e finalmente a fragmentação do DNA e apoptose.
Nos mecanismos não mitocondriais a apoptose acontece por:
diminuir a produção de proteínas antiapoptóticas bcl-2 e bcl-x
induzir a proteína bax através da p53 provocando apoptose no câncer de mama
induzir a proteína p53 mediadora da apoptose no câncer de colon
aumentar a oxidação intracelular por aumento da geração de radicais livres com a diminuição do GSH intracelular.
inibir PTK e PKC
Bharat Aggarwal, grande estudioso dos efeitos da curcumina no câncer, afirma que a curcumina inibe o crescimento tumoral e induz a apoptose de vários tipos de células malignas com mecanismos semelhantes à maioria dos agentes quimioterápicos (Aggarwal-2003), porém sem efeito prejudiciais sobre as células normais.
A seguir vamos enumerar os efeitos da curcumina nas diversas vias de sinalização que culminam na indução de apoptose, na diminuição da proliferação celular, na inibição da neoangiogênese e no efeito antimetastático.
Mecanismos de Ação da Curcumina nas Vias de Sinalização das Células Malignas
Inibe a Via Fator de Crescimento
inibe a atividade da proteína tirosina kinase (PTK) do receptor EGF
inibe a fosforilação da tirosina provocada pelo receptor EGF
inibe a atividade kinase intrínsica do receptor EGF
Inibe a Via MAPK – “mitogen –activated protein kinases”
inibe a via de sinalização c-Jun Nterminal kinase (JNK)
inibe a ativação da IL-1 sobre a MAP kinase
diminui a expressão do gene MMP
Suprime a transcrição do fator de transcrição “early growth response”-1 (Egr-1)
Diminui a expressão de receptores andrógenos e a sua transativação
Inibe a Via da Proteína Kinase – serina/treonina proteína kinases
inibe a proteína kinase C (PKC)
inibe a proteína kinase A (PKA)
inibe a fosforilase kinase (PhK)
inibe a autofosforilação-ativada pela proteína kinase (AK)
inibe a proteína kinase dependente do AMP-cíclico
Inibe a Via AP-1 (Ativador da Proteína-1)
inibe a expressão dos proto oncogenes c-fos , c-jun e c-myc induzidas por TPA (agente promotor de tumor)
inibe a expressão das proteínas c-Jun e c-Fos induzidas por raio ultravioleta e TPA
inibe a IL-1 e o TNF induzido pelo AP-1
inibe a ativação do AP-1 induzida por TPA
inibe a liberação do AP-1
inibe a IL-1 estimulada pelo AP-1
diminui a expressão do gene MMP
Inibe a Via NF-kappa B
suprime a ativação da transcrição do NF-kappa B no núcleo
inibe a IL-1, a IL-1alfa e o TNF induzido pelo NF-kappa B
inibe a ativação do NF-kappa B induzida pelo TPA (agente indutor de tumor)
inibe a ativação do NF-kappa B induzida por quimioterápicos
inibe a produção e a liberação de TNF
inibe a produção de citocinas inflamatórias pelos monócitos do sangue e macrófagos alveolares
regula a expressão de citocinas pró-inflamatórias
inibe a atividade da Ikappa B kinase , que é ativador do NF-kappa B
inibe a resposta angiogênica induzida pelo MMP-9 (matrix metaloprotease) e FGF-2 (fibroblast growth factor)
diminui a expressão do gene MMP
reduz a expressão do gene fator tissular endotelial
inibe a transcrição e a expressão da COX2
inibe a expressão da enzima oxido nítrico sintetase induzida (iNOS) e diminui a produção de ácido nítrico
induz a expressão do gene p21
Suprime a ciclin dependente de kinase (CDK), a ciclin D1, inibindo ciclo celular
Outros
inibe a atividade da fosfolipase D em mamíferos
inibe a Ca-ATPase do retículo sarcoplásmico
aumenta a velocidade de acúmulo intracelular de cálcio iônico
inibe a atividade e a expressão da LOX e COX
induz aumento da atividade da glutationa S-transferase (GST)
modula a atividade do citocromo P450
modula a P-glicoproteína e induz sensibilidade aos quimioterápicos
estimula a expressão das proteínas de estresse
inibe a proteína farnesil transferase (FPTase)
suprime moléculas de adesão, suprimindo metástases
suprime a formação de citocinas inflamatórias: TNF, IL-1,IL-12 e quimocinas
inibe a atividade da telomerase
Inibição da Inflamação pela Curcumina
A inflamação está implicada na carcinogênese e a curcumina é um potente agente antinflamatório.
Joe em 1997 mostrou que 10 micromoles de curcumina inibe em 82% a incorporação de ácido araquidonico na membrana citoplasmática de macrófagos do peritoneo do rato. Também inibe em 45% a incorporação de prostaglandina E2 e 61% de leucotriene B4 ao lado de aumentar em 40% a secreção de 6-ceto PGF1a.
A curcumina inibe a secreção de colagenase, elastase e hialuronidade, ao lado de inibir vários tipos de fosfolipases: fosfolipase D, fosfolipase A2 e fosfolipase C.
A curcumina inibe vários fatores inflamatórios como o NF-kappa B e AP-1 e também reduz a produção de citocinas pró inflamatórias como o TNF, IL1beta e IL-8.
A Curcumina Inibe a “farnesil protein transferase” – FPTase
As proteínas Ras devem ser isopreniladas para apresentarem atividade biológica: proliferação celular maligna.
O farnesil pirofosfato é um intermediário da via mevalonato e doa seu radical isoprenil ativando o oncogene ras. Chen em 1997 mostrou que a curcumina inibe a FPTase o que impede a farnelização da proteína Ras p21 e conseqüentemente impede o seu efeito proliferativo.
A Curcumina Inibe a Atividade da Telomerase
A ativação da telomerase é uma etapa crucial da proliferação celular e a curcumina é um potente inibidor da ativação da telomerase. A melatonina e a epigalatocatequina-3-galato também inibem a telomerase.
A atividade da telomerase nas células MCF-7 do câncer de mama humano é 7 vezes maior do que nas células mamárias correspondentes não malignas. A curcumina na concentração de somente 100 micromoles inibe em 93,5% a atividade da telomerase nestas células malignas (Ramachandran-2002). Esta inibição é devido à diminuição da expressão do hTERT (“human telomerase reverse transcriptase”), sem interferência do c-myc. É possível que a diminuição da expressão do hTERT seja mediada pela supressão do NF-kappaB provocada pela curcumina.
Efeitos da Curcumina no Câncer “in vivo”
I- Animais
A- Farmacocinética
Quando a curcumina é administrada na dose de 1 g/Kg em ratos , por via oral, cerca de 75% aparece nas fezes e praticamente nada é excretado pela urina (Wahlstrom-1978). Dosagens no sangue e bile mostram que a curcumina é rapidamente metabolizada. De fato, em suspensão de hepatócitos 90% da curcumina é metabolizada em apenas 30 minutos. Doses de 5 g/Kg não provocaram efeitos colaterais em ratos
Foi administrado em ratos por via oral, 400 mg de curcumina e verificou-se que cerca de 60% da droga era absorvida pelo intestino. Em 24 horas, 38% da dose administrada estava presente no ceco e intestino grosso A forma encontrada na urina foi conjugada com glucoronídeos ou sulfatos. Encontrou-se somente traços de curcumina na
veia porta, fígado e rins e nada no sangue do coração em 15 minutos a 24 horas após a administração (Ravindranath-1980).
Outros autores mostraram que a absorção da curcumina variou de 60 a 66% independentemente da quantidade ingerida.
Todos estes estudos mostram que a curcumina é razoavelmente absorvida e rapidamente metabolizada e excretada.
B- Carcinogênese experimental
Vários estudos indicam que a curcumina é um potente agente quimiopreventivo, agindo tanto na iniciação , como na promoção de vários tipos de tumores: mama, cavidade oral, estômago, esôfago, intestino, colon, pulmão e figado (Lu-1993-1994 , Susan-1992 , Shalini-1990 , Li-2002 , Inano-1999-2000 - 2002 , Liao-2001 , Sindhwani-2001 , Ikezaki-2001 , Chuang- e Kuo-2000 , Chuang e Cheng – 2000 , Churchill-2000 , Chun-1999 , Kawamori-1999 , Huang-1994-1998 , Kim-1998 , Krishnaswamy-1998 , Limtrakul-1997 , Rao-1995 , Azuine-1994 , Tanaka – 1994 , Kuttan-1985 , Sharma-2001).
Busquets em 2001 mostrou que a administração de curcumina por 6 dias consecutivos em ratos com caquexia devido ao hepatoma de Yoshida apresentaram redução de 31% do tamanho do tumor hepático.
No câncer de próstata humano refratário à hormonioterapia e implantado no camundongo a curcumina reduziu marcantemente a proliferação celular e aumentou drasticamente a apoptose. Juntamente promoveu significante diminuição da neoangiogênese (Dorai-2001). Este trabalho mostra que a curcumina pode ser útil no tratamento do câncer de próstata humano no estado hormônio-refratário.
Nas metástases de pulmão de melanoma de camundongo a curcumina reduz significantemente o volume tumoral pulmonar, cerca de 90% de redução, e com aumento de 144% na sobrevida (Menon-1995). A explicação é que a curcumina inibe as metaloproteinases responsáveis pela degradação da substância amorfa intersticial o que dificulta a invasão tumoral.
II- Seres Humanos
A- Farmacocinética
Estudos em animais mostraram que a curcumina é rapidamente metabolizada no fígado e na parede intestinal o que provoca a baixa biodisponibilidade celular da substância.
Shoba em 1998, conhecedor do fato que os indianos apreciam no seu cardápio diário o uso como tempero da cúrcuma com muita pimenta resolveu estudar o efeito da piperine extraída da pimenta negra (Piper nigra L) ou da pimenta longa (Piper longum L) sobre a biodisponibilidade da curcumina. A piperina é a amida do ácido piperínico com o azinane (piperidina).
A piperina presente em 5% da Piper nigra e 6% da Piper longum aumenta a biodisponibilidade de várias drogas por inibição da glucoronidação no fígado e intestino delgado.
O grande pesquisador, Guido Shoba, revelou ao mundo algo de interesse prático e de suma importância.
Quando a curcumina é administrada sozinha a ratos, na dose de 2 g/kg a concentração sérica aumenta moderadamente em 4 horas de observação. A administração concomitante de 20 mg/Kg de piperine aumenta a concentração sérica e diminui a excreção renal no curto período de 1 a 2 horas o que faz aumentar a biodisponibilidade celular da curcumina em 154%.
Em humanos após a ingestão de 2g de curcumina sozinha (4 cápsulas de 500mg), os níveis séricos foram muito baixos ou até indetectáveis. A administração concomitante de 20 mg de piperine provocou grande aumento da concentração sérica da curcumina em 45 minutos a 1 hora após ingestão o que representa aumento de 2000% na biodisponibilidade celular da curcumina. Não houve efeitos colaterais.
A piperina na dose empregada em voluntários normais inibe a glucoronidação hepática e intestinal o que provoca o aumento da biodisponibilidade da curcumina nas células do organismo.
Devemos nos lembrar que as drogas metabolizadas por glucoronidação também vão experimentar aumento da biodisponibilidade, como o propranolol e a teofilina (Bano-1991).
Pelo fato da biodisponibilidade da curcumina ser baixa estudou-se os efeitos dos seus principais metabólitos , o hexahidrocurcumina ,o hexahidrocurcuminol e o sulfato de curcumina e constatou-se que eles também possuem efeitos semelhantes à cucurmina , embora menos pronunciados.
Estudos Clínicos
B1- Fase Clínica I
Sharma em 2001, investigou a farmacocinética da curcumina na dose escalonada entre 440 e 2200 mg/Kg de extratos de Cúrcuma correspondendo a 36 a 180 mg de curcumina em 15 pacientes com câncer colo-retal avançado e refratário ao tratamento convencional. Em 4 meses de tratamento o uso oral da Cúrcuma foi bem tolerado e não houve toxicidade na dosagem máxima. O número de leucócitos permaneceu estável. A curcumina ou seus metabólitos não foram detectados no sangue ou na urina. As imagens revelaram estabilização da doença em 5 pacientes no período de 2 a 4 meses de tratamento.
O trabalho foi feito em 2001, e o autor perdeu a oportunidade de mostrar o real valor da curcumina, pois não aumentou a sua biodisponibilidade com a Piper nigra . Paciência , estamos na Fase I.
B2- Fase Clínica II
Cheng em 2001, em pacientes com câncer de alto risco observou que a curcumina na dose de 8 g/dia durante 3 meses foi bem tolerada pelos 25 pacientes incluídos no estudo. Além de 8g ao dia o volume administrado não foi tolerado pela maioria dos pacientes. A concentração sérica atingiu o pico máximo em 1 a 2 horas e gradualmente caiu nas próximas 12 horas. O pico sérico após ingerir 4g , 6g e 8g de curcumina foi respectivamente: 0.51 +/-0.11 micromol ; 0.63 +/-0.06 micromol e saltou para 1,77 +/-1.87 micromol.
Notar que o autor não usou piperina.
Paciência , estamos na Fase II. Será que vai haver Fase III ? Creio que não, pois trata-se de droga não patenteável.
A curcumina têm mostrado atividade quimiopreventiva em vários modelos carcinogênicos, nos quais ela inibe a COX2 a nível de transcrição. A COX2 está implicada em vários tipos de cânceres humanos.
Plummer em 2001, em 15 pacientes com câncer colo retal avançado observou que a ingestão do extrato de Cúrcuma provocou inibição da formação do PGE2 de uma forma dose-dependente, entretanto sem diferença significante comparado com o valor pré tratamento.
Notar que o autor não utilizou piperina.
Acabou a paciência.
Conclusão
Apesar de Guido Shoba ter mostrado que a biodisponibilidade da curcumina pode ser aumentada em até 2000% , não se encontra na literatura trabalhos que utilizam a piperine no tratamento do câncer ou de doenças inflamatórias. Existem sim, inúmeras tentativas de modificações da molécula da curcumina no intuito de se conseguir a patente do produto.
Não importa se o fitoquímico possui alta atividade nas diversas vias de sinalização das células malignas, não importa se ele possui alto potencial no tratamento do câncer humano, não importa se ele é desprovido dos efeitos colaterais dos antinflamatórios não hormonais, o que importa é que ele não pode ser patenteado e portanto não apresenta nenhum interesse.
Não importa o câncer, não importa a dor, não importa a humanidade, o que importa são os lucros. E o quê fazer com tanto dinheiro?
A maioria dos trabalhos científicos publicados no Planeta são encomendados pelas grandes indústrias farmacêuticas. Podemos realmente acreditar nos seus resultados?
JFJ
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Melhora a regeneração das feridas
Cicatriza escaras
Protege o fígado e rins de lesões tóxicas
Aumenta a secreção biliar
Diminui a formação de cálculo biliar
Efeito nas doenças inflamatórias de intestino
Protege contra a formação de catarata
Protege o pulmão da fibrose
Inibe a replicação do HIV
Inibe a reprodução das leishmanias
Nas palavras de Bharat Aggarwal e Shishir Shishodia: “Vamos fazer uma viagem para nossas “RAIZES” antigas para explorar as “RAIZES” da Curcuma longa”
Efeitos da Curcumina no Câncer
A curcumina possui uma série de efeitos na prevenção e no tratamento do câncer. É o fitoquímico que inibe o maior número de vias de sinalização, transdução e transcrição que conhecemos e por esse motivo possui potente efeito no câncer como antiproliferativo, apoptótico , antiangiogênico e antimetastático.
Efeitos da Curcumina no Câncer “in vitro”
A curcumina suprime a proliferação de vários tipos de células tumorais in vitro: carcinoma de mama, carcinoma de colon, carcinoma de próstata, carcinoma basocelular, melanoma, leucemia mielógena aguda, leucemia de células T e linfoma de células B.
A curcumina interfere na proliferação celular maligna de várias maneiras: inibe os efeitos dos fatores de crescimento tumoral, inibe proteínas envolvidas no ciclo celular e inibe a ornitina decarboxilase (ODC).
A apoptose é um modo discreto das células morrerem sem fazer alarde, digo inflamação. Provocar apoptose em paciente com câncer grau IV não faz piorar o seu estado geral já tão comprometido.
A curcumina é capaz de induzir apoptose nas células malignas por mecanismos dependentes ou não dependentes da mitocôndria.
No mecanismo mitocondrial, o que acontece em grande número de células, a curcumina ativa seqüencialmente a caspase 8 , a diminuição do potencial transmembrana mitocondrial, a abertura dos poros de transição, a liberação de citocromo-c, a ativação da caspase -9, a ativação da caspase-3, a clivagem do PARP e finalmente a fragmentação do DNA e apoptose.
Nos mecanismos não mitocondriais a apoptose acontece por:
diminuir a produção de proteínas antiapoptóticas bcl-2 e bcl-x
induzir a proteína bax através da p53 provocando apoptose no câncer de mama
induzir a proteína p53 mediadora da apoptose no câncer de colon
aumentar a oxidação intracelular por aumento da geração de radicais livres com a diminuição do GSH intracelular.
inibir PTK e PKC
Bharat Aggarwal, grande estudioso dos efeitos da curcumina no câncer, afirma que a curcumina inibe o crescimento tumoral e induz a apoptose de vários tipos de células malignas com mecanismos semelhantes à maioria dos agentes quimioterápicos (Aggarwal-2003), porém sem efeito prejudiciais sobre as células normais.
A seguir vamos enumerar os efeitos da curcumina nas diversas vias de sinalização que culminam na indução de apoptose, na diminuição da proliferação celular, na inibição da neoangiogênese e no efeito antimetastático.
Mecanismos de Ação da Curcumina nas Vias de Sinalização das Células Malignas
Inibe a Via Fator de Crescimento
inibe a atividade da proteína tirosina kinase (PTK) do receptor EGF
inibe a fosforilação da tirosina provocada pelo receptor EGF
inibe a atividade kinase intrínsica do receptor EGF
Inibe a Via MAPK – “mitogen –activated protein kinases”
inibe a via de sinalização c-Jun Nterminal kinase (JNK)
inibe a ativação da IL-1 sobre a MAP kinase
diminui a expressão do gene MMP
Suprime a transcrição do fator de transcrição “early growth response”-1 (Egr-1)
Diminui a expressão de receptores andrógenos e a sua transativação
Inibe a Via da Proteína Kinase – serina/treonina proteína kinases
inibe a proteína kinase C (PKC)
inibe a proteína kinase A (PKA)
inibe a fosforilase kinase (PhK)
inibe a autofosforilação-ativada pela proteína kinase (AK)
inibe a proteína kinase dependente do AMP-cíclico
Inibe a Via AP-1 (Ativador da Proteína-1)
inibe a expressão dos proto oncogenes c-fos , c-jun e c-myc induzidas por TPA (agente promotor de tumor)
inibe a expressão das proteínas c-Jun e c-Fos induzidas por raio ultravioleta e TPA
inibe a IL-1 e o TNF induzido pelo AP-1
inibe a ativação do AP-1 induzida por TPA
inibe a liberação do AP-1
inibe a IL-1 estimulada pelo AP-1
diminui a expressão do gene MMP
Inibe a Via NF-kappa B
suprime a ativação da transcrição do NF-kappa B no núcleo
inibe a IL-1, a IL-1alfa e o TNF induzido pelo NF-kappa B
inibe a ativação do NF-kappa B induzida pelo TPA (agente indutor de tumor)
inibe a ativação do NF-kappa B induzida por quimioterápicos
inibe a produção e a liberação de TNF
inibe a produção de citocinas inflamatórias pelos monócitos do sangue e macrófagos alveolares
regula a expressão de citocinas pró-inflamatórias
inibe a atividade da Ikappa B kinase , que é ativador do NF-kappa B
inibe a resposta angiogênica induzida pelo MMP-9 (matrix metaloprotease) e FGF-2 (fibroblast growth factor)
diminui a expressão do gene MMP
reduz a expressão do gene fator tissular endotelial
inibe a transcrição e a expressão da COX2
inibe a expressão da enzima oxido nítrico sintetase induzida (iNOS) e diminui a produção de ácido nítrico
induz a expressão do gene p21
Suprime a ciclin dependente de kinase (CDK), a ciclin D1, inibindo ciclo celular
Outros
inibe a atividade da fosfolipase D em mamíferos
inibe a Ca-ATPase do retículo sarcoplásmico
aumenta a velocidade de acúmulo intracelular de cálcio iônico
inibe a atividade e a expressão da LOX e COX
induz aumento da atividade da glutationa S-transferase (GST)
modula a atividade do citocromo P450
modula a P-glicoproteína e induz sensibilidade aos quimioterápicos
estimula a expressão das proteínas de estresse
inibe a proteína farnesil transferase (FPTase)
suprime moléculas de adesão, suprimindo metástases
suprime a formação de citocinas inflamatórias: TNF, IL-1,IL-12 e quimocinas
inibe a atividade da telomerase
Inibição da Inflamação pela Curcumina
A inflamação está implicada na carcinogênese e a curcumina é um potente agente antinflamatório.
Joe em 1997 mostrou que 10 micromoles de curcumina inibe em 82% a incorporação de ácido araquidonico na membrana citoplasmática de macrófagos do peritoneo do rato. Também inibe em 45% a incorporação de prostaglandina E2 e 61% de leucotriene B4 ao lado de aumentar em 40% a secreção de 6-ceto PGF1a.
A curcumina inibe a secreção de colagenase, elastase e hialuronidade, ao lado de inibir vários tipos de fosfolipases: fosfolipase D, fosfolipase A2 e fosfolipase C.
A curcumina inibe vários fatores inflamatórios como o NF-kappa B e AP-1 e também reduz a produção de citocinas pró inflamatórias como o TNF, IL1beta e IL-8.
A Curcumina Inibe a “farnesil protein transferase” – FPTase
As proteínas Ras devem ser isopreniladas para apresentarem atividade biológica: proliferação celular maligna.
O farnesil pirofosfato é um intermediário da via mevalonato e doa seu radical isoprenil ativando o oncogene ras. Chen em 1997 mostrou que a curcumina inibe a FPTase o que impede a farnelização da proteína Ras p21 e conseqüentemente impede o seu efeito proliferativo.
A Curcumina Inibe a Atividade da Telomerase
A ativação da telomerase é uma etapa crucial da proliferação celular e a curcumina é um potente inibidor da ativação da telomerase. A melatonina e a epigalatocatequina-3-galato também inibem a telomerase.
A atividade da telomerase nas células MCF-7 do câncer de mama humano é 7 vezes maior do que nas células mamárias correspondentes não malignas. A curcumina na concentração de somente 100 micromoles inibe em 93,5% a atividade da telomerase nestas células malignas (Ramachandran-2002). Esta inibição é devido à diminuição da expressão do hTERT (“human telomerase reverse transcriptase”), sem interferência do c-myc. É possível que a diminuição da expressão do hTERT seja mediada pela supressão do NF-kappaB provocada pela curcumina.
Efeitos da Curcumina no Câncer “in vivo”
I- Animais
A- Farmacocinética
Quando a curcumina é administrada na dose de 1 g/Kg em ratos , por via oral, cerca de 75% aparece nas fezes e praticamente nada é excretado pela urina (Wahlstrom-1978). Dosagens no sangue e bile mostram que a curcumina é rapidamente metabolizada. De fato, em suspensão de hepatócitos 90% da curcumina é metabolizada em apenas 30 minutos. Doses de 5 g/Kg não provocaram efeitos colaterais em ratos
Foi administrado em ratos por via oral, 400 mg de curcumina e verificou-se que cerca de 60% da droga era absorvida pelo intestino. Em 24 horas, 38% da dose administrada estava presente no ceco e intestino grosso A forma encontrada na urina foi conjugada com glucoronídeos ou sulfatos. Encontrou-se somente traços de curcumina na
veia porta, fígado e rins e nada no sangue do coração em 15 minutos a 24 horas após a administração (Ravindranath-1980).
Outros autores mostraram que a absorção da curcumina variou de 60 a 66% independentemente da quantidade ingerida.
Todos estes estudos mostram que a curcumina é razoavelmente absorvida e rapidamente metabolizada e excretada.
B- Carcinogênese experimental
Vários estudos indicam que a curcumina é um potente agente quimiopreventivo, agindo tanto na iniciação , como na promoção de vários tipos de tumores: mama, cavidade oral, estômago, esôfago, intestino, colon, pulmão e figado (Lu-1993-1994 , Susan-1992 , Shalini-1990 , Li-2002 , Inano-1999-2000 - 2002 , Liao-2001 , Sindhwani-2001 , Ikezaki-2001 , Chuang- e Kuo-2000 , Chuang e Cheng – 2000 , Churchill-2000 , Chun-1999 , Kawamori-1999 , Huang-1994-1998 , Kim-1998 , Krishnaswamy-1998 , Limtrakul-1997 , Rao-1995 , Azuine-1994 , Tanaka – 1994 , Kuttan-1985 , Sharma-2001).
Busquets em 2001 mostrou que a administração de curcumina por 6 dias consecutivos em ratos com caquexia devido ao hepatoma de Yoshida apresentaram redução de 31% do tamanho do tumor hepático.
No câncer de próstata humano refratário à hormonioterapia e implantado no camundongo a curcumina reduziu marcantemente a proliferação celular e aumentou drasticamente a apoptose. Juntamente promoveu significante diminuição da neoangiogênese (Dorai-2001). Este trabalho mostra que a curcumina pode ser útil no tratamento do câncer de próstata humano no estado hormônio-refratário.
Nas metástases de pulmão de melanoma de camundongo a curcumina reduz significantemente o volume tumoral pulmonar, cerca de 90% de redução, e com aumento de 144% na sobrevida (Menon-1995). A explicação é que a curcumina inibe as metaloproteinases responsáveis pela degradação da substância amorfa intersticial o que dificulta a invasão tumoral.
II- Seres Humanos
A- Farmacocinética
Estudos em animais mostraram que a curcumina é rapidamente metabolizada no fígado e na parede intestinal o que provoca a baixa biodisponibilidade celular da substância.
Shoba em 1998, conhecedor do fato que os indianos apreciam no seu cardápio diário o uso como tempero da cúrcuma com muita pimenta resolveu estudar o efeito da piperine extraída da pimenta negra (Piper nigra L) ou da pimenta longa (Piper longum L) sobre a biodisponibilidade da curcumina. A piperina é a amida do ácido piperínico com o azinane (piperidina).
A piperina presente em 5% da Piper nigra e 6% da Piper longum aumenta a biodisponibilidade de várias drogas por inibição da glucoronidação no fígado e intestino delgado.
O grande pesquisador, Guido Shoba, revelou ao mundo algo de interesse prático e de suma importância.
Quando a curcumina é administrada sozinha a ratos, na dose de 2 g/kg a concentração sérica aumenta moderadamente em 4 horas de observação. A administração concomitante de 20 mg/Kg de piperine aumenta a concentração sérica e diminui a excreção renal no curto período de 1 a 2 horas o que faz aumentar a biodisponibilidade celular da curcumina em 154%.
Em humanos após a ingestão de 2g de curcumina sozinha (4 cápsulas de 500mg), os níveis séricos foram muito baixos ou até indetectáveis. A administração concomitante de 20 mg de piperine provocou grande aumento da concentração sérica da curcumina em 45 minutos a 1 hora após ingestão o que representa aumento de 2000% na biodisponibilidade celular da curcumina. Não houve efeitos colaterais.
A piperina na dose empregada em voluntários normais inibe a glucoronidação hepática e intestinal o que provoca o aumento da biodisponibilidade da curcumina nas células do organismo.
Devemos nos lembrar que as drogas metabolizadas por glucoronidação também vão experimentar aumento da biodisponibilidade, como o propranolol e a teofilina (Bano-1991).
Pelo fato da biodisponibilidade da curcumina ser baixa estudou-se os efeitos dos seus principais metabólitos , o hexahidrocurcumina ,o hexahidrocurcuminol e o sulfato de curcumina e constatou-se que eles também possuem efeitos semelhantes à cucurmina , embora menos pronunciados.
Estudos Clínicos
B1- Fase Clínica I
Sharma em 2001, investigou a farmacocinética da curcumina na dose escalonada entre 440 e 2200 mg/Kg de extratos de Cúrcuma correspondendo a 36 a 180 mg de curcumina em 15 pacientes com câncer colo-retal avançado e refratário ao tratamento convencional. Em 4 meses de tratamento o uso oral da Cúrcuma foi bem tolerado e não houve toxicidade na dosagem máxima. O número de leucócitos permaneceu estável. A curcumina ou seus metabólitos não foram detectados no sangue ou na urina. As imagens revelaram estabilização da doença em 5 pacientes no período de 2 a 4 meses de tratamento.
O trabalho foi feito em 2001, e o autor perdeu a oportunidade de mostrar o real valor da curcumina, pois não aumentou a sua biodisponibilidade com a Piper nigra . Paciência , estamos na Fase I.
B2- Fase Clínica II
Cheng em 2001, em pacientes com câncer de alto risco observou que a curcumina na dose de 8 g/dia durante 3 meses foi bem tolerada pelos 25 pacientes incluídos no estudo. Além de 8g ao dia o volume administrado não foi tolerado pela maioria dos pacientes. A concentração sérica atingiu o pico máximo em 1 a 2 horas e gradualmente caiu nas próximas 12 horas. O pico sérico após ingerir 4g , 6g e 8g de curcumina foi respectivamente: 0.51 +/-0.11 micromol ; 0.63 +/-0.06 micromol e saltou para 1,77 +/-1.87 micromol.
Notar que o autor não usou piperina.
Paciência , estamos na Fase II. Será que vai haver Fase III ? Creio que não, pois trata-se de droga não patenteável.
A curcumina têm mostrado atividade quimiopreventiva em vários modelos carcinogênicos, nos quais ela inibe a COX2 a nível de transcrição. A COX2 está implicada em vários tipos de cânceres humanos.
Plummer em 2001, em 15 pacientes com câncer colo retal avançado observou que a ingestão do extrato de Cúrcuma provocou inibição da formação do PGE2 de uma forma dose-dependente, entretanto sem diferença significante comparado com o valor pré tratamento.
Notar que o autor não utilizou piperina.
Acabou a paciência.
Conclusão
Apesar de Guido Shoba ter mostrado que a biodisponibilidade da curcumina pode ser aumentada em até 2000% , não se encontra na literatura trabalhos que utilizam a piperine no tratamento do câncer ou de doenças inflamatórias. Existem sim, inúmeras tentativas de modificações da molécula da curcumina no intuito de se conseguir a patente do produto.
Não importa se o fitoquímico possui alta atividade nas diversas vias de sinalização das células malignas, não importa se ele possui alto potencial no tratamento do câncer humano, não importa se ele é desprovido dos efeitos colaterais dos antinflamatórios não hormonais, o que importa é que ele não pode ser patenteado e portanto não apresenta nenhum interesse.
Não importa o câncer, não importa a dor, não importa a humanidade, o que importa são os lucros. E o quê fazer com tanto dinheiro?
A maioria dos trabalhos científicos publicados no Planeta são encomendados pelas grandes indústrias farmacêuticas. Podemos realmente acreditar nos seus resultados?
JFJ
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