Curcumina e Câncer: antiproliferativo, antiapoptótico, antiangiogênico e antimetástico

Curcumina e Câncer : antiproliferativo, antiapoptótico, antiangiogênico e antimetastático

José de Felippe Junior

O Açafrão da Índia ou “Turmeric” ou “Cúrcuma” (Curcuma longa Linn.) é uma planta da família do gengibre (Zingiberaceae) sendo a raiz a parte mais utilizada na culinária e na medicina. No Brasil, principalmente em Minas Gerais e Goiás, é conhecida como Açafrão da Terra, Açafroa ou Gengibre Amarelo. De acordo com o Eng. Agrônomo Ademar Menezes Junior não podemos confundir o Açafrão da Índia com o “Açafrão Verdadeiro” utilizado nas “paellas” espanholas, que é dispendioso e corresponde aos estigmas dessecados da bela flor amarela ou vermelha da planta Crocus sativus.
É no rizoma da Curcuma longa que está o componente mais ativo da planta, a curcumina presente em 2 a 5% deste delicioso tempero.
A curcumina, isolada pela primeira vez por Vogel em 1842, é um pó insolúvel na água e no éter, mas solúvel no etanol e no DMSO. A sua estrutura foi descrita por Lampe e Milobedeska em 1910 e quimicamente é um diferoilmetano com a fórmula : C21H20O6 e peso molecular:368,4 .
A curcumina comercial encontrada nos mercados a preços bem acessíveis, contém três cucurminoides que lhe confere a cor amarelo alaranjada: curcumina (77%), demetoxicurcumina (17%) e bisdemetoxicurcumina (3%).
Ela é muito consumida na Índia, cerca de 100 mg/dia por habitante, como tempero. Estudos recentes mostram que podemos ingerir até 8 g/dia sem efeitos colaterais, entretanto a biodisponibilidade celular da curcumina é muito baixa , devido à rápida glucoronidação hepática e intestinal. O folclore nos ensinou que a adição de pimenta do reino (Piper nigra) aumenta em 2000% a biodisponibilidade do princípio ativo. Na Índia o povo adora açafrão e pimenta .
Nos Estados Unidos são muito comuns o câncer de mama, de colon, de próstata e de pulmão, o que não acontece na Índia, onde é alta a ingestão de cúrcuma. Observou-se aumento da incidência de câncer de colon em imigrantes da Índia vivendo nos Estados Unidos, o que mostra o valor da dieta como fator quimiopreventivo (in Aggarwal-2003).
A medicina complementar baseada em evidências científicas e na observação cuidadosa pode e deve ser utilizada conjuntamente com a medicina convencional ou quando não se obtém desta os resultados esperados. O médico não pode simplesmente dizer que não há mais nada a fazer, sem antes tentar de um modo firme, sensato e rigoroso todas as armas da medicina complementar (Felippe -2006-2007). Um dos exemplos é o uso da Cúrcuma.
A cúrcuma tem sido utilizada na medicina Ayuverdica, medicina tradicional da Índia, por mais de 6000 anos nas seguintes situações: desordens biliares, anorexia, tosse, feridas em diabéticos, males hepáticos, reumatismo, sinusite, etc. .
Encontramos de 1966 a 2007, 1492 referências no Medline sobre a atividade biológica da curcumina. Recentemente a literatura médica mostrou que a Cúrcuma possui os seguintes efeitos:

1. Anticâncer
2. Aumenta o efeito da quimioterapia nas situações de resistência a múltiplas drogas
3. Antiaterosclerótico
4. Antinflamatório
5. Reduz o colesterol
6. Diminui a oxidação da LDL
7. Inibe a agregação das plaquetas
8. Diminui o tamanho da trombose no infarto do miocárdio
9. Diabetes tipo II: hipoglicemiante, diminui os níveis de hemoglobina glicosilada e diminui a microalbuminúria
10. Esclerose Múltipla: diminui as crises de exacerbação
11. Alzheimer: retarda o processo degenerativo
12. Fibrose cística: corrige alguns defeitos
13. Doenças inflamatórias dos olhos: uveíte anterior crônica, pseudotumor orbital idiopático
14. Diminui as dores na artrite reumatoide
15. Efeito nas doenças de pele: psoríase e dermatites
16. Efeito na esclerodermia
17. Estimula regeneração muscular
18. Melhora a regeneração das feridas
19. Cicatriza escaras
20. Protege o fígado e rins de lesões tóxicas
21. Aumenta a secreção biliar
22. Diminui a formação de cálculo biliar
23. Efeito nas doenças inflamatórias de intestino
24. Protege contra a formação de catarata
25. Protege o pulmão da fibrose
26. Inibe a replicação do HIV
27. Inibe a reprodução das leishmanias

Nas palavras de Bharat Aggarwal e Shishir Shishodia: “Vamos fazer uma viagem para nossas “RAIZES” antigas para explorar as “RAIZES” da Curcuma longa”
Efeitos da Curcumina no Câncer
A curcumina possui uma série de efeitos na prevenção e no tratamento do câncer. É o fitoquímico que inibe o maior número de vias de sinalização, transdução e transcrição que conhecemos e por esse motivo possui potente efeito no câncer como antiproliferativo, apoptótico , antiangiogênico e antimetastático.
Efeitos da Curcumina no Câncer “in vitro”
A curcumina suprime a proliferação de vários tipos de células tumorais in vitro: carcinoma de mama, carcinoma de colon, carcinoma de próstata, carcinoma basocelular, melanoma, leucemia mielógena aguda, leucemia de células T e linfoma de células B.
A curcumina interfere na proliferação celular maligna de várias maneiras: inibe os efeitos dos fatores de crescimento tumoral, inibe proteínas envolvidas no ciclo celular e inibe a ornitina decarboxilase (ODC).
A apoptose é um modo discreto das células morrerem sem fazer alarde, digo inflamação. Provocar apoptose em paciente com câncer grau IV não faz piorar o seu estado geral já tão comprometido.
A curcumina é capaz de induzir apoptose nas células malignas por mecanismos dependentes ou não dependentes da mitocôndria.
No mecanismo mitocondrial, o que acontece em grande número de células, a curcumina ativa seqüencialmente a caspase 8 , a diminuição do potencial transmembrana mitocondrial, a abertura dos poros de transição, a liberação de citocromo-c, a ativação da caspase -9, a ativação da caspase-3, a clivagem do PARP e finalmente a fragmentação do DNA e apoptose.
Nos mecanismos não mitocondriais a apoptose acontece por:

1. diminuir a produção de proteínas antiapoptóticas bcl-2 e bcl-x
2. induzir a proteína bax através da p53 provocando apoptose no câncer de mama
3. induzir a proteína p53 mediadora da apoptose no câncer de colon
4. aumentar a oxidação intracelular por aumento da geração de radicais livres com a diminuição do GSH intracelular.
5. inibir PTK e PKC

Bharat Aggarwal, grande estudioso dos efeitos da curcumina no câncer, afirma que a curcumina inibe o crescimento tumoral e induz a apoptose de vários tipos de células malignas com mecanismos semelhantes à maioria dos agentes quimioterápicos (Aggarwal-2003), porém sem efeito prejudiciais sobre as células normais.
A seguir vamos enumerar os efeitos da curcumina nas diversas vias de sinalização que culminam na indução de apoptose, na diminuição da proliferação celular, na inibição da neoangiogênese e no efeito antimetastático.
Mecanismos de Ação da Curcumina nas Vias de Sinalização das Células Malignas

1. Inibe a Via Fator de Crescimento
   1. inibe a atividade da proteína tirosina kinase (PTK) do receptor EGF
   2. inibe a fosforilação da tirosina provocada pelo receptor EGF
   3. inibe a atividade kinase intrínsica do receptor EGF
2. Inibe a Via MAPK – “mitogen –activated protein kinases”
   1. inibe a via de sinalização c-Jun Nterminal kinase (JNK)
   2. inibe a ativação da IL-1 sobre a MAP kinase
   3. diminui a expressão do gene MMP
3. Suprime a transcrição do fator de transcrição “early growth response”-1 (Egr-1)
4. Diminui a expressão de receptores andrógenos e a sua transativação
5. Inibe a Via da Proteína Kinase – serina/treonina proteína kinases
   1. inibe a proteína kinase C (PKC)
   2. inibe a proteína kinase A (PKA)
   3. inibe a fosforilase kinase (PhK)
   4. inibe a autofosforilação-ativada pela proteína kinase (AK)
   5. inibe a proteína kinase dependente do AMP-cíclico
6. Inibe a Via AP-1 (Ativador da Proteína-1)
   1. inibe a expressão dos proto oncogenes c-fos , c-jun e c-myc induzidas por TPA (agente promotor de tumor)
   2. inibe a expressão das proteínas c-Jun e c-Fos induzidas por raio ultravioleta e TPA
   3. inibe a IL-1 e o TNF induzido pelo AP-1
   4. inibe a ativação do AP-1 induzida por TPA
   5. inibe a liberação do AP-1
   6. inibe a IL-1 estimulada pelo AP-1
   7. diminui a expressão do gene MMP

1. Inibe a Via NF-kappa B
   1. suprime a ativação da transcrição do NF-kappa B no núcleo
   2. inibe a IL-1, a IL-1alfa e o TNF induzido pelo NF-kappa B
   3. inibe a ativação do NF-kappa B induzida pelo TPA (agente indutor de tumor)
   4. inibe a ativação do NF-kappa B induzida por quimioterápicos
   5. inibe a produção e a liberação de TNF
   6. inibe a produção de citocinas inflamatórias pelos monócitos do sangue e macrófagos alveolares
   7. regula a expressão de citocinas pró-inflamatórias
   8. inibe a atividade da Ikappa B kinase , que é ativador do NF-kappa B
   9. inibe a resposta angiogênica induzida pelo MMP-9 (matrix metaloprotease) e FGF-2 (fibroblast growth factor)
   10. diminui a expressão do gene MMP
   11. reduz a expressão do gene fator tissular endotelial
   12. inibe a transcrição e a expressão da COX2
   13. inibe a expressão da enzima oxido nítrico sintetase induzida (iNOS) e diminui a produção de ácido nítrico
   14. induz a expressão do gene p21

1. Suprime a ciclin dependente de kinase (CDK), a ciclin D1, inibindo ciclo celular

1. Outros
   1. inibe a atividade da fosfolipase D em mamíferos
   2. inibe a Ca-ATPase do retículo sarcoplásmico
   3. aumenta a velocidade de acúmulo intracelular de cálcio iônico
   4. inibe a atividade e a expressão da LOX e COX
   5. induz aumento da atividade da glutationa S-transferase (GST)
   6. modula a atividade do citocromo P450
   7. modula a P-glicoproteína e induz sensibilidade aos quimioterápicos
   8. estimula a expressão das proteínas de estresse
   9. inibe a proteína farnesil transferase (FPTase)
   10. suprime moléculas de adesão, suprimindo metástases
   11. suprime a formação de citocinas inflamatórias: TNF, IL-1,IL-12 e quimocinas
   12. inibe a atividade da telomerase

Inibição da Inflamação pela Curcumina
A inflamação está implicada na carcinogênese e a curcumina é um potente agente antinflamatório.
Joe em 1997 mostrou que 10 micromoles de curcumina inibe em 82% a incorporação de ácido araquidonico na membrana citoplasmática de macrófagos do peritoneo do rato. Também inibe em 45% a incorporação de prostaglandina E2 e 61% de leucotriene B4 ao lado de aumentar em 40% a secreção de 6-ceto PGF1a.
A curcumina inibe a secreção de colagenase, elastase e hialuronidade, ao lado de inibir vários tipos de fosfolipases: fosfolipase D, fosfolipase A2 e fosfolipase C.
A curcumina inibe vários fatores inflamatórios como o NF-kappa B e AP-1 e também reduz a produção de citocinas pró inflamatórias como o TNF, IL1beta e IL-8.
A Curcumina Inibe a “farnesil protein transferase” – FPTase
As proteínas Ras devem ser isopreniladas para apresentarem atividade biológica: proliferação celular maligna.
O farnesil pirofosfato é um intermediário da via mevalonato e doa seu radical isoprenil ativando o oncogene ras. Chen em 1997 mostrou que a curcumina inibe a FPTase o que impede a farnelização da proteína Ras p21 e conseqüentemente impede o seu efeito proliferativo.
A Curcumina Inibe a Atividade da Telomerase
A ativação da telomerase é uma etapa crucial da proliferação celular e a curcumina é um potente inibidor da ativação da telomerase. A melatonina e a epigalatocatequina-3-galato também inibem a telomerase.
A atividade da telomerase nas células MCF-7 do câncer de mama humano é 7 vezes maior do que nas células mamárias correspondentes não malignas. A curcumina na concentração de somente 100 micromoles inibe em 93,5% a atividade da telomerase nestas células malignas (Ramachandran-2002). Esta inibição é devido à diminuição da expressão do hTERT (“human telomerase reverse transcriptase”), sem interferência do c-myc. É possível que a diminuição da expressão do hTERT seja mediada pela supressão do NF-kappaB provocada pela curcumina.
Efeitos da Curcumina no Câncer “in vivo”
I- Animais
A- Farmacocinética
Quando a curcumina é administrada na dose de 1 g/Kg em ratos , por via oral, cerca de 75% aparece nas fezes e praticamente nada é excretado pela urina (Wahlstrom-1978). Dosagens no sangue e bile mostram que a curcumina é rapidamente metabolizada. De fato, em suspensão de hepatócitos 90% da curcumina é metabolizada em apenas 30 minutos. Doses de 5 g/Kg não provocaram efeitos colaterais em ratos
Foi administrado em ratos por via oral, 400 mg de curcumina e verificou-se que cerca de 60% da droga era absorvida pelo intestino. Em 24 horas, 38% da dose administrada estava presente no ceco e intestino grosso A forma encontrada na urina foi conjugada com glucoronídeos ou sulfatos. Encontrou-se somente traços de curcumina na
veia porta, fígado e rins e nada no sangue do coração em 15 minutos a 24 horas após a administração (Ravindranath-1980).
Outros autores mostraram que a absorção da curcumina variou de 60 a 66% independentemente da quantidade ingerida.
Todos estes estudos mostram que a curcumina é razoavelmente absorvida e rapidamente metabolizada e excretada.
B- Carcinogênese experimental
Vários estudos indicam que a curcumina é um potente agente quimiopreventivo, agindo tanto na iniciação , como na promoção de vários tipos de tumores: mama, cavidade oral, estômago, esôfago, intestino, colon, pulmão e figado (Lu-1993-1994 , Susan-1992 , Shalini-1990 , Li-2002 , Inano-1999-2000 - 2002 , Liao-2001 , Sindhwani-2001 , Ikezaki-2001 , Chuang- e Kuo-2000 , Chuang e Cheng – 2000 , Churchill-2000 , Chun-1999 , Kawamori-1999 , Huang-1994-1998 , Kim-1998 , Krishnaswamy-1998 , Limtrakul-1997 , Rao-1995 , Azuine-1994 , Tanaka – 1994 , Kuttan-1985 , Sharma-2001).
Busquets em 2001 mostrou que a administração de curcumina por 6 dias consecutivos em ratos com caquexia devido ao hepatoma de Yoshida apresentaram redução de 31% do tamanho do tumor hepático.
No câncer de próstata humano refratário à hormonioterapia e implantado no camundongo a curcumina reduziu marcantemente a proliferação celular e aumentou drasticamente a apoptose. Juntamente promoveu significante diminuição da neoangiogênese (Dorai-2001). Este trabalho mostra que a curcumina pode ser útil no tratamento do câncer de próstata humano no estado hormônio-refratário.
Nas metástases de pulmão de melanoma de camundongo a curcumina reduz significantemente o volume tumoral pulmonar, cerca de 90% de redução, e com aumento de 144% na sobrevida (Menon-1995). A explicação é que a curcumina inibe as metaloproteinases responsáveis pela degradação da substância amorfa intersticial o que dificulta a invasão tumoral.

II- Seres Humanos
A- Farmacocinética
Estudos em animais mostraram que a curcumina é rapidamente metabolizada no fígado e na parede intestinal o que provoca a baixa biodisponibilidade celular da substância.
Shoba em 1998, conhecedor do fato que os indianos apreciam no seu cardápio diário o uso como tempero da cúrcuma com muita pimenta resolveu estudar o efeito da piperine extraída da pimenta negra (Piper nigra L) ou da pimenta longa (Piper longum L) sobre a biodisponibilidade da curcumina. A piperina é a amida do ácido piperínico com o azinane (piperidina).
A piperina presente em 5% da Piper nigra e 6% da Piper longum aumenta a biodisponibilidade de várias drogas por inibição da glucoronidação no fígado e intestino delgado.
O grande pesquisador, Guido Shoba, revelou ao mundo algo de interesse prático e de suma importância.
Quando a curcumina é administrada sozinha a ratos, na dose de 2 g/kg a concentração sérica aumenta moderadamente em 4 horas de observação. A administração concomitante de 20 mg/Kg de piperine aumenta a concentração sérica e diminui a excreção renal no curto período de 1 a 2 horas o que faz aumentar a biodisponibilidade celular da curcumina em 154%.
Em humanos após a ingestão de 2g de curcumina sozinha (4 cápsulas de 500mg), os níveis séricos foram muito baixos ou até indetectáveis. A administração concomitante de 20 mg de piperine provocou grande aumento da concentração sérica da curcumina em 45 minutos a 1 hora após ingestão o que representa aumento de 2000% na biodisponibilidade celular da curcumina. Não houve efeitos colaterais.
A piperina na dose empregada em voluntários normais inibe a glucoronidação hepática e intestinal o que provoca o aumento da biodisponibilidade da curcumina nas células do organismo.
Devemos nos lembrar que as drogas metabolizadas por glucoronidação também vão experimentar aumento da biodisponibilidade, como o propranolol e a teofilina (Bano-1991).
Pelo fato da biodisponibilidade da curcumina ser baixa estudou-se os efeitos dos seus principais metabólitos , o hexahidrocurcumina ,o hexahidrocurcuminol e o sulfato de curcumina e constatou-se que eles também possuem efeitos semelhantes à cucurmina , embora menos pronunciados.

1. Estudos Clínicos

B1- Fase Clínica I
Sharma em 2001, investigou a farmacocinética da curcumina na dose escalonada entre 440 e 2200 mg/Kg de extratos de Cúrcuma correspondendo a 36 a 180 mg de curcumina em 15 pacientes com câncer colo-retal avançado e refratário ao tratamento convencional. Em 4 meses de tratamento o uso oral da Cúrcuma foi bem tolerado e não houve toxicidade na dosagem máxima. O número de leucócitos permaneceu estável. A curcumina ou seus metabólitos não foram detectados no sangue ou na urina. As imagens revelaram estabilização da doença em 5 pacientes no período de 2 a 4 meses de tratamento.
O trabalho foi feito em 2001, e o autor perdeu a oportunidade de mostrar o real valor da curcumina, pois não aumentou a sua biodisponibilidade com a Piper nigra . Paciência , estamos na Fase I.
B2- Fase Clínica II
Cheng em 2001, em pacientes com câncer de alto risco observou que a curcumina na dose de 8 g/dia durante 3 meses foi bem tolerada pelos 25 pacientes incluídos no estudo. Além de 8g ao dia o volume administrado não foi tolerado pela maioria dos pacientes. A concentração sérica atingiu o pico máximo em 1 a 2 horas e gradualmente caiu nas próximas 12 horas. O pico sérico após ingerir 4g , 6g e 8g de curcumina foi respectivamente: 0.51 +/-0.11 micromol ; 0.63 +/-0.06 micromol e saltou para 1,77 +/-1.87 micromol.
Notar que o autor não usou piperina.
Paciência , estamos na Fase II. Será que vai haver Fase III ? Creio que não, pois trata-se de droga não patenteável.
A curcumina têm mostrado atividade quimiopreventiva em vários modelos carcinogênicos, nos quais ela inibe a COX2 a nível de transcrição. A COX2 está implicada em vários tipos de cânceres humanos.
Plummer em 2001, em 15 pacientes com câncer colo retal avançado observou que a ingestão do extrato de Cúrcuma provocou inibição da formação do PGE2 de uma forma dose-dependente, entretanto sem diferença significante comparado com o valor pré tratamento.
Notar que o autor não utilizou piperina.
Acabou a paciência.

Conclusão
Apesar de Guido Shoba ter mostrado que a biodisponibilidade da curcumina pode ser aumentada em até 2000% , não se encontra na literatura trabalhos que utilizam a piperine no tratamento do câncer ou de doenças inflamatórias. Existem sim, inúmeras tentativas de modificações da molécula da curcumina no intuito de se conseguir a patente do produto.
Não importa se o fitoquímico possui alta atividade nas diversas vias de sinalização das células malignas, não importa se ele possui alto potencial no tratamento do câncer humano, não importa se ele é desprovido dos efeitos colaterais dos antinflamatórios não hormonais, o que importa é que ele não pode ser patenteado e portanto não apresenta nenhum interesse.
Não importa o câncer, não importa a dor, não importa a humanidade, o que importa são os lucros. E o quê fazer com tanto dinheiro?
A maioria dos trabalhos científicos publicados no Planeta são encomendados pelas grandes indústrias farmacêuticas. Podemos realmente acreditar nos seus resultados?
JFJ
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